Koronavirüs hastalığı 2019 (COVID-19) pandemisi tüm dünyayı çok kısa sürede etkisi altına almıştır ve halen büyük bir tehdit olarak varlığını sürdürmektedir. Ciddi bir morbidite ve mortalite nedeni olan inmenin bu pandemi döneminde görülme sıklığı, COVID-19 enfeksiyonuyla birlikteliği ve enfekte kişilerdeki seyrine ilişkin bilgiler giderek artmaktadır. Pandemi döneminde inme sıklığı, tüm toplumda ve COVID-19 tanılı olgularda olmak üzere iki farklı açıdan değerlendirilebilir. Şimdiye dek bildirilen farklı serilerde kesin tanılı ve yatırılarak izlem gerektiren COVID-19 olgularında inme sıklığı %2,8-5,4 arasında değişmektedir (1-2). Bir başka çalışmada yoğun bakımda izlenen olgularda iskemik inme sıklığı %1,6 olarak saptanmıştır (3). Literatürde bildirilen olguların çoğu iskemik inme tanılıdır (4). Bununla birlikte, bu çalışmaların retrospektif özellikte olup olgu sayılarının sınırlı olması ve inmeye ilişkin klinik ve nöroradyolojik özelliklerinin ayrıntılı olarak belirtilmemiş olması bu verileri değerlendirirken dikkat edilmesi gereken önemli noktalardır. Dikkat çeken bir diğer durum ise orta ve ağır klinik gidişli COVID-19 olgularında daha sık inme görülmesidir. İlk gözlemler, iskemik ya da hemorajik inme varlığının COVID-19 enfeksiyonunun seyrinde kötü prognoz ile ilişkili olduğu yönündedir (1). Bu durum hipertansiyon, diyabet gibi inme risk faktörlerinin COVID-19 enfeksiyonu için kötü prognoz göstergesi olması ile de açıklanabilir. Genel popülasyonda ise, özellikle acil servislere yapılan başvurularda inme sıklığının azaldığına dair gözlemler bildirilmiştir. COVID-19 pandemisinin en yıkıcı etkilerini deneyimleyen İtalya’da son beş yılın verilerine bakıldığında ayda ortalama 51 yeni iskemik inme olgusunun izlendiği bir merkezde, 21 Şubat ve 25 Mart 2020 tarihleri arasında şaşırtıcı bir şekilde sadece altı iskemik inme olgusunun başvurduğu gözlenmiştir. Pandemi öncesi dönemde başvuran inmelerin %21’ini büyük damar tıkanmasına bağlı iskemik inmeler oluşturmaktayken pandemi döneminde sadece bir kardiyoembolik büyük damar tıkanmasıyla gelişen iskemik inme kaydedilmiştir (5). Ağır inmelerde görülen bu azalma sosyodemografik nedenlerle tam olarak açıklanamamaktadır. Pandemi hızını kontrol altına almak için serbest dolaşımın kısıtlanması, çok acil durumlar dışında acil servislere başvurulmamasının teşvik edilmesi gibi önlemler ve enfekte olma endişesi ile acil servislere başvurmama eğilimi, kaydedilen inme sayısındaki azalmayı kısmen açıklayabilir. Ancak afazi, hemipleji gibi bulgularda seyredebilen büyük damar tıkanmasına bağlı inmelerin azalmasını açıklamakta yetersizdir, ciddi sekel bırakma olasılığı olan bu gibi tıbbi durumlarda hastaneye başvurudan ve yatıştan kaçınmak mümkün görünmemektedir. Yakın dönemde, Oxley ve ark. tarafından, New York’taki bir merkezde, ağır inme bulguları ile başvuran genç iskemik inme olgularının sayısında artış olduğuna ilişkin dikkat çekici gözlemler paylaşılmıştır. Söz konusu merkeze 50 yaşın altında büyük damar tıkanmasına bağlı inme ile başvuran olgu sayısı pandemi öncesi dönemde, iki haftalık sürede ortalama 0,73 iken, 23 Mart - 7 Nisan 2020 döneminde beş hasta başvurmuştur (6). Bu genç inme olgularının hepsi COVID-19 tanısı almıştır ve yalnız üçünde hipertansiyon, hiperlipidemi ve diyabet gibi inme risk faktörleri bilinmektedir. Olguların başvuruda ortalama Ulusal Sağlık Enstitüsü İnme Skorları (NIHSS) 13-23 değerleri arasındadır ve ortalama hastaneye başvuru süreleri 12,3 (değer aralığı: 2–28) saattir. Yukarıda da değinildiği gibi, yakınmalarının 28. saatinde başvuran olgunun hastaneye başvuruyu enfekte olma endişesi nedeniyle geciktirdiği belirtilmektedir. Bu nedenle, bu olguya akut inme tedavisi verilememiştir. Trombektomi yapılabilen diğer dört olgudan yalnızca biri belirgin fayda görmüştür. Ancak, bu hastanın da COVID-19’a bağlı çoklu organ yetmezliği gelişmesi üzerine genel durumu kötüleşmiş ve yoğun bakımda izlenmesi gerekmiştir. Dolayısıyla, özellikle ağır olguların pandemi döneminde hastaneye başvurularının gecikmesi hastaların akut iskemik inme tedavilerinden yararlanamamaları riskini de beraberinde getirmekte ve pandemi süreci inme tedavisinde ayrı bir sorun oluşturmaktadır (6). COVID-19 enfeksiyonu seyrinde inme gelişimine ilişkin patofizyolojik mekanizmalara yönelik pek çok görüş öne sürülebilir. Ağır olgularda görülen kontrol edilemeyen sitokin fırtınası çoklu organ yetmezliğine yol açabilir. Özellikle endotel sistem aracılı yıkıcı patolojik mekanizmalar ile mikrotrombotik yolun aktivasyonu inmeye neden olabilir. Enfekte olgularda D-dimer, fibrinojen ve CRP gibi tromboza eğilim ve inflamasyon belirteçleri ile tümör nekroz faktör-α (TNF-α), interlökin-2 (IL-2) reseptörü ve IL-6 gibi inflamatuar sitokin seviyelerinin arttığı görülmüştür. Özellikle IL-6’nın inmedeki rolü netlik kazanmamıştır. Artmış IL-6 seviyelerinin beyindeki infakt hacmini ve uzun dönem sonlanımı olumsuz yönde etkilediğini bildiren çalışmalar vardır (7). Laboratuvar koşullarında yapılan bir çalışmada ise IL-6’nın inme sonrası anjiyogenezi arttırdığı gösterilmiştir (8). Enfekte hastaların postmorterm incelemelerinde endotel hücrelerinde viral inklüzyon yapıları saptanmış; böylelikle doğrudan endotel hasarı ve yaygın endotelyal inflamasyona bağlı iskemik olayların gelişebildiği bildirilmiştir (9). Sepsiste kompleman aktivasyonu ile oluşan membran atak kompleksi de, mikroorganizmaların yanı sıra konak endotel hücrelerine de zarar verebilir. Oluşan endotel hasarı sonucu iki ana yolun etkilenebildiği öne sürülmüştür. İnflamatuar yolak aktivasyonu sonucu sitokin salınımı (IL-1, IL-6, TNF-alfa vb.) ve nitrik oksit salınımı ile sistemik inflamatuar yanıt sendromu (SIRS) tetiklenebilmektedir. Diğer yolak olan mikrotrombotik yolağın aktivasyonunda ise ilk aşamada platelet aktivasyonu ile von Willebrand faktör multimerleri (vWFM) oluşur. Yıkılamayan vWFM’ler hedef organlarda aktive trombositlerle birlikte mikrotrombüslerin oluşumuna neden olur. Sonuç olarak endotel hasarı ile ilişkili vasküler mikrotrombotik hastalık gelişir. Bu durum klinikte çoklu organ yetmezliği ve trombotik trombositopenik purpura (TTP) benzeri hastalıklarda karşımıza çıkabilmektedir (10). COVID-19 enfeksiyonunda da ortaya çıkan sitokin fırtınası ile birlikte protrombotik aktivasyonla yaygın mikrovasküler trombozlar görülmekte ve bu hastalarda D-dimer düzeyleri yüksek bulunmaktadır (11). Hastalarda akut miyokardit ve kalp yetersizliğine yol açan ağır bir kardiyak etkilenme de ortaya çıkabilmektedir (12) ve bu durum özellikle kardiyoembolik inmeler için bir risk faktörü olabilecektir. Bunların yanı sıra, COVID-19 enfeksiyonu seyrinde gelişen akut solunum sıkıntısı sendromuyla ilişkili ağır hipoksi serebral otoregülasyonu negatif yönde etkileyerek intraserebral kanama, serebral vazodilatasyon ve ödem gibi tablolara yol açabilir (13). Ağır hastalık seyrinde artmış olan D Dimer, ferritin, laktat dehidrogenaz ve IL-6 ile birlikte görülen lenfopeni Sitokin Fırtınasının bir göstergesi olabilir (14). Yine, inflamazom, Tip 1 interferon yanıtı ve NkFB yollarının aktive olması hiperinflamasyona katkıda bulunuyor olabilir (15). Bununla birlikte fibrinojen değerlerindeki azalma ve trombositopeni koagulopatiye yol açıyor olabilir. Bu hastalarda sıklıkla görülen trombositopeni ve trombotik komplikasyonları önlemede kullanılan antikaogülan tedavilerin de instraserebral kanama riskini arttırması söz konusu olabilecektir. Sonuç olarak inme açısından bakıldığında hem pandeminin toplumsal etkileri hem de COVID-19 enfeksiyonu sürecinin kendisi pek çok bilinmezi beraberinde getirmektedir. Kısa bir izlem sürecinde bu alanda bildirilen gözlemler, COVID-19 enfeksiyonunun diğer bilinen viral pnömoni tablolarından farklı bir klinik etki gösterdiğini düşündürmektedir. Bu dönemde çok yönlü bakış açısıyla olguların özenli bir şekilde izlenerek kaydedilmesi ile artacak bilgi birikimi altta yatan patofizyolojik mekanizmaların anlaşılması ve uygun klinik yaklaşımların belirlenmesine katkı sağlayacaktır.

Coronavirus disease 2019 (COVID-19) pandemic has affected the whole world and is still a major threat to humanity. Knowledge about the frequency of stroke, which is still a leading cause of morbidity and mortality, during this pandemic, its associations with COVID-19 and its clinical course in infected people are gradually increasing. The frequency of stroke in the pandemic era can be evaluated in two different perspectives; for the general population and in cases diagnosed with COVID-19. The frequency of stroke is reported between 2.8% and 5.4% among confirmed and hospitalized COVID-19 cases. (1-2). In another study evaluating the patients in intensive care unit (ICU), the frequency of ischemic stroke was found to be 1.6% (3). Most of the reported cases are diagnosed with ischemic stroke (4). However, the studies mentioned above have a retrospective design and a small sample size. Other concerns include the lack of detailed clinical and neuroradiological features and a higher rate of stroke in COVID-19 cases with moderate and severe clinical course. Initial observations indicate that the presence of ischemic or hemorrhagic stroke is associated with poor prognosis in COVID-19 infection (1). This might partially be explained by the higher prevalence of stroke risk factors in these patients such as hypertension and diabetes, which are also indicative of poor outcome in COVID-19 infection. On the contrary, most of the clinicians observed a decrease in the number of stroke admissions to the emergency departments (ED). In a report from Italy, which experienced the most devastating effects of the COVID-19 pandemic, only 6 patients with acute stroke had admitted to the ED between 21 February and 25 March 2020 and only one patient with large vessel occlusion was recorded. They also reported that the average monthly number of 5 years for acute stroke was 51 and large vessel occlusion ratio was found to be %21 before the pandemic (5). The discrepancy between these numbers is striking. To reduce COVID-19 infection transmission rate, people were asked not to visit the ED unless it was truly necessary. Patients with minor stroke presentations might have been reluctant to go to the ED during the pandemic. These precautions may partly explain the reductions in stroke acute admission. However, the paucity of stroke admissions can’t solely be explained by this socio-demographic reasoning, since patient with major strokes and severe clinical presentations would still have to admit to the EDs. Recently, Oxley et al. shared their concerning observations about an increase in the number of young ischemic stroke cases presenting with severe ischemic stroke in New York City, the epicenter of the pandemic in the USA. While the number of patients admitted with stroke due to major vascular occlusion under the age of 50 was 0.73 in the 2 weeks before the pandemic, five patients applied to the EDs during the period of 23 March - 7 April 2020 (6). All of them also tested positive for COVID-19 and only 3 of them had a history of well-known risk factors for stroke such as hypertension, diabetes or hyperlipidemia. The National Health Institute Stroke Scores (NIHSS) on admission varied between 13 and 23 and mean time from onset to admission was 12.3 hours (2–28 hours). The patient admitted to the hospital on the 28th hour of symptoms reported that her delay in admission was caused by concerns about getting infected. Unfortunately, she had missed the opportunity of receiving acute stroke therapy. Among these patients, only one patient improved after thrombectomy, and this patient had to be transferred to the intensive care unit (ICU) due to COVID-19 related multiple organ failure. These delayed admissions to stroke centers may affect acute stroke therapy adversely during the pandemic (6). There might be several explanations for underlying pathophysiological mechanisms leading to stroke in the course of COVID-19 infection. The uncontrolled cytokine storm in severe COVID-19 presentations leads to multi-organ failure. Pathological destructive mechanism operating through the endothelial system leads to the activation of the microthrombotic pathway and may result in stroke. Levels of serum markers of inflammation and thrombosis such as d-dimer, fibrinogen, CRP, tumor necrosis factor-alpha (TNF-a), interleukin 2 (IL-2) receptor and interleukin 6 (IL-6) are increased in COVID-19 patients. It has been proposed that increased IL-6 levels are associated with increased infarct volume and poor outcome in patients with stroke (7). Another study showed that IL-6 has a role in promoting post-stroke angiogenesis (8). Viral inclusion particles were detected in endothelial cells in postmortem examinations of infected patients. Direct endothelial damage and endothelial inflammation may cause ischemic events (9). In sepsis, excessive complement activation generates membrane attack complexes which lead to endotheliopathy. Chang (2019) proposed the “twoactivation theory of the endothelium” (10). Inflammatory pathway activation may trigger release of cytokines (IL-1, IL-6, TNF-alfa, etc.) and lead to systemic inflammatory response syndrome (SIRS). The microthrombotic pathway activates platelets and triggers exocytosis of unusually large von Willebrand factors (ULVWF). The platelet-ULVWF complexes form microthrombi in targeted tissues. As a result, endothelial injury associated with microthrombotic disease may lead to multiple organ failure and thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP) in this clinical setting. Cytokine storm and prothrombotic activation in the course of COVID-19 may cause widespread microthrombi formation resulting in increased d- dimer levels in patients (11). Furthermore, acute myocarditis and heart failure may be a risk factor for cardioembolic strokes in patients with COVID-19 (12). Hypoxia related acute respiratory distress may alter cerebral autoregulation and may cause intracerebral hemorrhage, cerebral vasodilation, and edema (13). Increased levels of D Dimer, ferritin, lactic acid dehydrogenase, and IL-6 together with lymphopenia can be indicators of cytokine storm in severe COVID-19 infection (14). Inflammasome related inflammation, type I interferon response, and NFkB also may contribute to hyperinflammatory response (15). Upon these findings decreased fibrinogen and thrombocytopenia may lead to coagulopathy. Moreover, thrombocytopenia and anticoagulants used for preventing thrombosis increase the risk of intracerebral hemorrhage and may be deleterious for the already very sick patient. In conclusion, there are still too many unknown factors about stroke from the perspective of the COVID-19 pandemic. In this short period of time, we may infer that COVID-19 seems to have different clinical features in comparison to the features of other well known viral pneumonia. Our knowledge in this era will increase with careful monitoring and recording of new cases. This will help to understand the underlying pathophysiological mechanisms and prompt clinicians to navigate new preventive and therapeutic approaches in the stroke management of COVID-19 pandemic in a timely fashion.