Yeterli doz ve sürede antidepresanla ilaçlara yanıt vermeyen depresif hastaların tedavisine lityum tuzlarının eklenmesi, refrakter depresyon sorunuyla başa çıkmada jmit vadetmektedir. Lityumun tedaviyi güçlendirici etki nekanizması tam olarak aydınlanmamış olsa da, eldeki veriler serotonerjik iletinin lityumla güçlendirildiği varsayımını desteklemektedir. Ayrıca kolinerjik iletinin güçlendirilmesi veya düzenlenmesi ve fosfoinositid ikinci ulak sisteminin ketlenmesi görüşleri de geçerli olabilir. Lityumun kendi başına antidepresan etkisinin olduğu kabul idilmesine rağmen, birlikte verildiği klasik antidepresanlarla sinerjik bir etkiden çok, farklı bir güçlendirici mekanizmanın varlığı henüz açıkça gösterilmemiştir. Birçok olgu bildiriminde lityumla tedavi güçlendirildiğinde refrakter depresyonda tedavi etkinliğinin arttığı gösterilmiştir. Bazı metodolojik sorunlar olsa da, açık ve plasebo kontrollü çalışmaların sonuçları, lityumla güçlendirilmiş edaviye cevabın yaklışık yüzde altmış olduğunu ortaya koymaktadır. Lityumla güçlendirilmiş tedaviyle cevap vermeye yatkın olanların özelliklerini belirlemek için daha azla klinik çalışmaya ihtiyaç vardır, ayrıca ilgili nörotransmitter mekanizmasını aydınlatmak için nöroendokrin araştırmalar gereklidir.